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Il NGF, fattore di crescita nervoso, svolge un ruolo chiave nell’amplificazione dei segnali del dolore1

Numerosi mediatori biochimici, tra cui bradichinina, prostaglandine, citochine (TNFα, IL-1β, IL-6), chemochine, neuropeptidi (substance P, CGRP), fattori di crescita e neurotrofine, come il Nerve Growth Factor (NGF) e il Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), vengono rilasciati quando si verificano lesioni o infiammazioni a livello periferico.

Molti di questi mediatori sono stati identificati come motori del dolore cronico.2-4

IL=interleukin; NGF=nerve growth factor; PGE=prostaglandin; TNF=tumor necrosis factor.

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La sovrapproduzione di NGF nel sito lesionato

Circa 300 milioni di adulti soffrono di osteoartrosi nel mondo.1
Sebbene siano disponibili diverse opzioni terapeutiche una ricerca ha rilevato che circa la metà dei pazienti studiati non aveva adeguato sollievo dal farmaco analgesico prescritto.2
La maggior parte delle persone che soffrono di dolore cronico raccontano come il dolore impatti negativamente sulle attività della vita quotidiana arrivando a limitare le capacità funzionali.3,4
L’elevata prevalenza della malattia e l’impatto potenzialmente invalidante dell’osteoartrosi sottolineano la necessità di comprendere meglio i meccanismi di fisiopatogenesi e di continuare nella ricerca di ulteriori opzioni terapeutiche che possano aiutare i pazienti.2,5
Alla base della cronicizzazione del dolore esistono una varietà di mediatori biochimici, tra cui la neurotrofina NGF, la citochina TNFα, le interleuchine IL-1ß e IL-6 e la prostaglandina E2.6
Il NGF, fattore di crescita nervoso, svolge un ruolo chiave nell'amplificazione dei segnali del dolore sia sensibilizzando i neuroni nel percorso del dolore, sia inducendo la iperproduzione di altri mediatori del dolore.7
Nella condizione di osteoartrosi, in presenza di danno o infiammazione, si verifica la sovrapproduzione di NGF nel sito lesionato. Di conseguenza, una maggior quantità di NGF si rende disponibile per il legame al suo recettore ad alta affinità TrkA, presente sulle terminazioni nervose dei nervi sensoriali periferici.8,9
Il legame di NGF al recettore TrKA a livello periferico può indurre sensibilizzazione periferica e sensibilizzazione centrale.9,10
L’amplificazione e la persistenza dei segnali del dolore nel tempo può condurre alla condizione di cronicizzazione del dolore.10
Il legame del NGF sulla fibra nervosa può indurre la iperproduzione di altri mediatori del dolore. La relazione tra il sistema periferico e quello centrale fornisce il razionale della cronicizzazione del dolore11
Quello che accade qui, può essere stimolato da un eccesso di NGF qui.
Lo studio dell’inibizione del NGF è importante nei pazienti con osteoartrosi e dolore cronico9

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Il ruolo dei mediatori biochimici

Diverse patologie sono associate al dolore muscoloscheletrico cronico, ad esempio l’osteoartrosi, l’artrite reumatoide, la tendinite e il chronic low back pain.1-4
L’interazione tra mediatori biochimici e neuroni sensoriali periferici può essere un processo critico che, nel tempo, può portare all'esacerbazione del dolore cronico in questi stati patologici.5
In risposta a lesione o infiammazione, le cellule del tessuto danneggiato rilasciano numerosi mediatori biochimici pro-algeici che svolgono un ruolo chiave nella segnalazione del dolore, tra cui le chemochine, le citochine come il TNF alfa e le interleuchine IL-6 e IL-1 beta, le prostaglandine come PGE2 e una neurotrofina chiamata NGF5,6
Tutti questi mediatori possono contribuire alla segnalazione del dolore e alla sensibilizzazione dei nocicettori, tra essi il NGF è stato identificato come fattore chiave che agendo attraverso i recettori dei nocicettori può contribuire alla sensibilizzazione periferica incrementando il segnale del dolore nel tempo.7
Il NGF si lega al proprio recettore ad alta affinità TrkA, che si trova sui nocicettori – i recettori periferici del dolore.7
Il complesso NFG-TrkA aumenta i segnali del dolore, incrementando i canali ionici e aumentando il rilascio da parte dei nocicettori di neuropeptidi, tra i quali CGRP e sostanza P.7
Questi effetti, insieme a quelli di altri fattori, possono contribuire alla sensibilizzazione periferica, una condizione in cui i nocicettori del sito della lesione diventano ipereccitabili e rispondono in modo abnorme agli stimoli dolorosi.5,7,8
Un altro effetto del legame tra NGF e TrkA è il rilascio di IL-1 beta che determina la sovraregolazione di NGF, creando un feedback loop che induce il rilascio di ulteriore NGF.9,10
La sovraregolazione del NGF periferico, attraverso il trasporto del complesso NGF/TrkA, può determinare un aumento del rilascio di mediatori nel SNC, o sistema nervoso centrale, provocando una cascata di eventi che possono contribuire alla persistenza del dolore.11
Nel corno dorsale del midollo spinale, le terminazioni afferenti primarie rilasciano nelle sinapsi i mediatori che attivano i neuroni del midollo spinale che ricevono così i segnali dolorosi dalla periferia.5 In definitiva, questi mediatori attivano neuroni specifici che trasmettono il segnale doloroso al cervello.5
Nel tempo, questi effetti possono avere un ruolo fondamentale nel provocare la sensibilizzazione centrale – uno stato nel quale i neuroni del SNC diventano ipereccitabili.5
Questi neuroni diventano più sensibili ai segnali sensoriali, contribuendo all’aumento della percezione del dolore.5
Quando un danno tissutale o un processo infiammatorio sono diventati cronici, inducono una continua iper-produzione di NGF periferico.7
Nel corso del tempo, l'eccesso di NGF stimola continuamente le cellule immunitarie a produrre ancora mediatori infiammatori e ulteriore NGF, i quali possono condurre ad una amplificazione della segnalazione del dolore e alla sensibilizzazione periferica e centrale.7
In sintesi, il NGF e gli altri mediatori infiammatori svolgono un ruolo cruciale nella generazione del dolore cronico, dimostrando che ciò che l'iper- produzione di NGF fa in periferia può modificare la percezione del dolore a livello del sistema nervoso centrale.6,7

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Il ruolo della sensitizzazione centrale e periferica nel dolore cronico

Molti processi fisiopatologici sono alla base dello sviluppo del dolore muscoloscheletrico cronico tipico di patologie quali l’osteoartrosi, l’artrite reumatoide, la tendinite, e il Chronic Low Back Pain.1-4 Uno di questi processi è la sensibilizzazione periferica, uno stato in cui i nocicettori o i neuroni sensoriali periferici nel sito della lesione o dell'infiammazione diventano abnormemente responsivi agli stimoli.5,6
In risposta a una lesione o a un processo infiammatorio, vengono rilasciati alcuni mediatori biochimici tra i quali prostaglandine, citochine e la neurotrofina chiamata fattore di crescita nervoso o NGF. Questi mediatori si legano ai nocicettori e li attivano nel sito del danno cellulare.7,8
I nocicettori attivati inducono rilevanti modifiche che influenzano la risposta del sistema nervoso periferico agli stimoli. La densità dei recettori sui nocicettori è incrementata.9
Anche la permeabilità di membrana aumenta, per cui un maggior numero di ioni è in grado di attraversare le membrane dei nocicettori.10
La conseguenza di questi eventi è l'ipereccitabilità dei nocicettori periferici, con ulteriore rilascio di mediatori biochimici. Questo stato è definito come sensibilizzazione periferica.10
A causa di questi cambiamenti i nocicettori sono attivati sia da stimoli dolorosi sia da stimoli sotto soglia aumentando i segnali del dolore verso il sistema nervoso centrale o SNC.8
Generalmente quando la lesione si risolve il sistema nervoso torna al suo stato di normale attività; tuttavia la persistenza degli stimoli dolorosi ripetuti dei nocicettori periferici sensibilizzati può causare ipereccitabilità dei neuroni del sistema nervoso centrale, una condizione nota come sensibilizzazione centrale.8
La sensibilizzazione centrale si riferisce a uno stato di ipereccitabilità dei neuroni delle corna dorsali del midollo spinale. Gli stimoli prolungati dai nocicettori periferici causano un aumento persistente dell'eccitabilità e della reattività dei neuroni delle corna dorsali del midollo spinale, che fa si che essi rispondano anche a stimoli non dolorosi.8
Quando i neuroni delle corna dorsali sono soggetti a sensibilizzazione centrale, aumentano l'attività spontanea e riducono la soglia di attivazione degli stimoli periferici incrementando la trasmissione del segnale all'interno del sistema nervoso centrale, dalle corna dorsali al cervello.6
Ciò può provocare l’espansione dei campi recettivi neuronali, causando dolore nelle aree circostanti la lesione iniziale.11
Questo meccanismo incrementa la risposta del cervello agli stimoli dolorosi attraverso la riduzione della soglia (allodinia) e un incremento della reattività e sensibilità agli stimoli dolorosi (iperalgesia).11
Nel tempo, questo stato di ipersensibilità può stabilizzarsi nel SNC, in modo simile alla formazione dei ricordi, causando una risposta elevata duratura agli stimoli dolorosi.12
In definitiva, sia la sensibilizzazione periferica che quella centrale possono avere un ruolo chiave nell’insorgenza del dolore cronico.7

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Ruolo dei mediatori biochimici nel dolore cronico e focus su Nerve Growth Factor (NGF)

A livello mondiale, 1 persona su 5 soffre di dolore cronico da moderato a grave.1
Il dolore cronico può avere un impatto significativo sulla qualità di vita dei pazienti, con effetti che includono insonnia, riduzione delle attività quotidiane, modificazioni dell’umore e depressione.2 Il dolore acuto e il dolore cronico possono avere una differente fisiopatologia.3
Nel dolore acuto, i nocicettori - recettori del dolore situati nelle fibre nervose periferiche - sono attivati quando nell’organismo avviene un danno tissutale o si instaura un processo infiammatorio.4
I nervi periferici inviano segnali del dolore attraverso i gangli della radice dorsale al midollo spinale e al sistema nervoso centrale (SNC).5,6
Quando il dolore è acuto, il segnale generalmente scompare al momento della risoluzione della causa.7
Tuttavia, quando il dolore è cronico, di durata superiore a 3 mesi, la ripetuta stimolazione nel tempo dei nervi sensoriali provoca modificazioni del modo in cui i segnali del dolore vengono elaborati, inducendo uno stato fisiopatologico di sensibilizzazione del sistema nervoso con amplificazione della percezione del dolore.8,9
Sia il sistema nervoso periferico che quello centrale possono essere sensibilizzati dai segnali del dolore.10
In risposta al danno tissutale o all’infiammazione, i nocicettori periferici possono diventare più suscettibili agli stimoli del dolore - un processo denominato sensibilizzazione periferica.7
Questi nocicettori, una volta sensibilizzati, possono inviare ulteriori stimoli dolorosi al sistema nervoso centrale, ciò può indurre la sovrastimolazione del sistema nervoso centrale. Tutto ciò può causare sensibilizzazione centrale, che amplifica la percezione del dolore. La sensibilizzazione centrale conduce alla persistenza del dolore.7
In risposta a lesioni o infiammazioni, le cellule del sito del dolore rilasciano una varietà di mediatori biochimici, tra cui la neurotrofina NGF, la citochina TNFα, le interleuchine IL-1ß e IL-6 e la prostaglandina E2.11 Questi mediatori si legano ai nocicettori periferici, inducendo la sensibilizzazione del percorso dolore.12 Quando lo stimolo doloroso è continuo nel tempo, l'attivazione persistente del percorso del dolore produce un incremento della sintesi di glutammato e neuropeptidi, quali la sostanza P, il CGRP e il BDNF.6
Sia la sostanza P che il CGRP aumentano la sensibilizzazione delle fibre nervose periferiche. Nel sistema nervoso centrale, tutti e 4 questi mediatori biochimici possono essere rilasciati dal neurone afferente primario, successivamente essi si legano ai recettori nel corno dorsale del midollo spinale, contribuendo all'attivazione delle principali vie intracellulari che danno inizio alla sensibilizzazione centrale.13
Il NGF, o fattore di crescita nervoso, svolge un ruolo chiave nell'amplificazione dei segnali del dolore sia sensibilizzando i neuroni nel percorso del dolore, sia inducendo la iperproduzione di altri mediatori del dolore.14
Il NGF si trova in tutto l’organismo. I livelli di NGF aumentano in risposta a lesioni o condizioni associate al dolore. In presenza di alcuni stati associati al dolore cronico come l'osteoartrosi, l'artrite reumatoide, la gotta o il chronic low back pain (CLBP), si verifica una continua sovrapproduzione di NGF.15
Di conseguenza, una maggior quantità di NGF si rende disponibile per il legame ai nervi sensoriali periferici, incrementando il numero di segnali del dolore trasmessi dalla periferia al sistema nervoso centrale. Ciò contribuisce alla sensibilizzazione delle fibre nervose sia nel sistema nervoso periferico che nel sistema nervoso centrale, amplificando e mantenendo nel tempo il dolore cronico. La relazione tra la periferia e il sistema nervoso centrale fornisce un concetto chiave del dolore cronico: ciò che l'iperproduzione di NGF provoca qui modifica quanto accade qui.15

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La sovrapproduzione di NGF nel sito lesionato

Circa 300 milioni di adulti soffrono di osteoartrosi nel mondo.1
Sebbene siano disponibili diverse opzioni terapeutiche una ricerca ha rilevato che circa la metà dei pazienti studiati non aveva adeguato sollievo dal farmaco analgesico prescritto.2
La maggior parte delle persone che soffrono di dolore cronico raccontano come il dolore impatti negativamente sulle attività della vita quotidiana arrivando a limitare le capacità funzionali.3,4
L’elevata prevalenza della malattia e l’impatto potenzialmente invalidante dell’osteoartrosi sottolineano la necessità di comprendere meglio i meccanismi di fisiopatogenesi e di continuare nella ricerca di ulteriori opzioni terapeutiche che possano aiutare i pazienti.2,5
Alla base della cronicizzazione del dolore esistono una varietà di mediatori biochimici, tra cui la neurotrofina NGF, la citochina TNFα, le interleuchine IL-1ß e IL-6 e la prostaglandina E2.6
Il NGF, fattore di crescita nervoso, svolge un ruolo chiave nell'amplificazione dei segnali del dolore sia sensibilizzando i neuroni nel percorso del dolore, sia inducendo la iperproduzione di altri mediatori del dolore.7
Nella condizione di osteoartrosi, in presenza di danno o infiammazione, si verifica la sovrapproduzione di NGF nel sito lesionato. Di conseguenza, una maggior quantità di NGF si rende disponibile per il legame al suo recettore ad alta affinità TrkA, presente sulle terminazioni nervose dei nervi sensoriali periferici.8,9
Il legame di NGF al recettore TrKA a livello periferico può indurre sensibilizzazione periferica e sensibilizzazione centrale.9,10
L’amplificazione e la persistenza dei segnali del dolore nel tempo può condurre alla condizione di cronicizzazione del dolore.10
Il legame del NGF sulla fibra nervosa può indurre la iperproduzione di altri mediatori del dolore. La relazione tra il sistema periferico e quello centrale fornisce il razionale della cronicizzazione del dolore11
Quello che accade qui, può essere stimolato da un eccesso di NGF qui.
Lo studio dell’inibizione del NGF è importante nei pazienti con osteoartrosi e dolore cronico9

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La sovrapproduzione di NGF nel sito lesionato

2:23

Il ruolo della sensitizzazione centrale e periferica nel dolore cronico

3:14

Il ruolo dei mediatori biochimici

3:29

Ruolo dei mediatori biochimici nel dolore cronico e focus su Nerve Growth Factor (NGF)

4:21

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Il dolore cronico: cenni di epidemiologia

A livello mondiale, 1 persona su 5 soffre di di dolore cronico da moderato a grave5. Il dolore cronico può avere un impatto significativo sulla qualità di vita dei pazienti, con effetti che includono insonnia, riduzione delle attività quotidiane, modificazioni dell’umore e depressione6.

Cosa accade nella sede del dolore?

Le lesioni dei tessuti periferici e l’infiammazione provocano la migrazione delle cellule infiammatorie nel sito di lesione. Le cellule infiammatorie rilasciano mediatori pro-algesici. Questa serie di mediatori biochimici (citochine, neuropeptidi, NGF e neurotrasmettitori), diventano responsabili “dell’esperienza del dolore”7-8.

Cosa è il Nerve Growth Factor?

Il NGF, o fattore di crescita nervoso, svolge un ruolo chiave nell’amplificazione dei segnali del dolore sia sensibilizzando i neuroni nel percorso del dolore, sia inducendo la iperproduzione di altri mediatori del dolore.1 Il NGF si trova in tutto l’organismo. I livelli di NGF aumentano in risposta a lesioni o condizioni associate al dolore. In presenza di alcuni stati associati al dolore cronico come l’osteoartrosi, l’artrite reumatoide, la gotta o il chronic low back pain (CLBP), si verifica una continua sovrapproduzione di NGF.9

Cosa è la sensibilizzazione periferica?

L’incremento dei livelli di mediatori biochimici provoca un aumento persistente del numero di segnali del dolore trasmessi attraverso il sistema nervoso periferico, uno stato definito come sensibilizzazione periferica.2,3

Cosa porta alla sensibilizzazione centrale?

La sensibilizzazione periferica può portare alla sensibilizzazione centrale, che può esacerbare il dolore cronico.2-4 La sensibilizzazione centrale è determinata da un’iperattività neuronale e dall’ipereccitabilità del midollo spinale e del cervello. Questi fenomeni determinano un aumento della reattività del sistema nervoso centrale e una persistenza, nel tempo, dolore.4

Come avviene la trasmissione
del dolore?

Il segnale del dolore viene trasmesso dal sistema nervoso periferico (SNP) al sistema nervoso centrale (SNC).10 La sensibilizzazione centrale conduce alla persistenza del dolore.2 In risposta a lesioni o infiammazione, le cellule del sito del dolore rilasciano una varietà di mediatori biochimici, tra cui la neurotrofina NGF e la citochina TNFα, le interleuchine IL-1β e IL-6 e la prostaglandina E2.8 Questi mediatori si legano ai nocicettori periferici, inducendo la sensibilizzazione del percorso del dolore.3

BIBLIOGRAFIA 1. Mantyh PW, et al. Antagonism of nerve growth factor-TrkA signaling and the relief of pain. Anesthesiology 2011;115 (1): 189-204. 2. National Pharmaceutical Council. Pain: Current Understanding of Assessment, Management, and Treatments. Dicembre 2001. http://www.npcnow.org/publication/pain-currentunderstanding-assessment-management-and-treatments. Accessed June 16, 2020. 3. Oliveira Junior J.O. et al.; Inflammatory mediators of neuropathic pain. Rev Dor São Paulo 2016;17 (Suppl.1): S35-42. 4. Ji R.R. et al.; Neuroinflammation and Central Sensitization in Chronic and Widespread Pain. Anesthesiology 2018; 129 (2): 343-366. 5. Al-Mahrezi A.; Towards Effective Pain Management: Breaking the Barriers. Oman Med J 2017; 32 (5): 357-358. 6. Breivik H. et al.; Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. Eur J Pain 2006; 10 (4): 287-333. 7. Pinho-Ribeiro F.A. et al.; Nociceptor Sensory Neuron-Immune Interactions in Pain and Inflammation. Trends Immunol 201; 38 (1): 5-19. 8. Omoigui S.; The Biochemical Origin of Pain – Proposing a new law of Pain: The origin of all Pain is Inflammation and the Inflammatory Response PART 1 of 3 – A unifying law of pain. Med Hypotheses 2007; 69 (1): 70-82. 9. Chang D.S.; Anti-nerve growth factor in pain management: current evidence. J Pain Res 2016; 9: 373-83. 10. Steeds C.E.; The anatomy and physiology of pain. Surgery (Oxford) 2009; 27 (12): 507-511.